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堿基編輯

堿基編輯

堿基編輯技術通過“效應器”和“定位器”相結合，在靶向位點完成堿基轉換，從而實現基因組編輯和改寫。

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堿基編輯與CRISPR介導的基因編輯相比的優勢

目前已知超過75,000種基因突變會導致人類疾病，如地中海貧血、杜興氏肌肉營養不良癥等。絕大部分由基因突變所導致的遺傳性疾病無藥可醫，而對于其中小部分病種，患者往往需要終生服藥，并承受藥物帶來的副作用和心理壓力。遺傳性疾病中約一半是由單堿基突變導致，這類突變難以利用傳統的基因編輯工具進行修復。而堿基編輯技術不僅能夠在龐大的基因組中精準、永久地改變單個堿基對，還可以根據不同疾病的突變位點對其進行自由組合，為點突變引起的遺傳性疾病的治愈以及癌癥的免疫治療提供了新的可能。

前幾代基因編輯技術分別為ZFNs、TALENs和CRISPR/Cas9，其共同特點是通過完全切斷DNA雙鏈造成double strand break來進行重新整合修復基因，被稱為“分子剪刀”或“分子魔剪”。這些技術均可能造成由DNA雙鏈斷裂而帶來的大片段染色體缺失、染色體易位等安全問題。

如果說CRISPR/Cas9是一把剪刀，需要通過把DNA雙鏈剪斷才能進行編輯，那Base Editing堿基編輯技術就是一支筆，在完全保證DNA雙鏈完整性的同時就可以對錯誤的堿基進行校正，因此不會促發p53通路激活和染色體異常等安全風險，實現了“化刀為筆”的精確修復，同時也確保了高效編輯和安全性。堿基編輯技術從根本上解決了前幾代基因編輯技術引發DNA雙鏈斷裂而造成的大片段染色體缺失、染色體易位等源頭問題，在人類疾病治療的應用上，其安全性和成藥性都有本質的提升。有一個更加具象的比喻，堿基編輯把基因編輯從風險性高的開胸手術變成了簡易安全的微創手術，精準修復，降低風險。

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知識產權

擁有堿基編輯體系底層平臺性自主知識產權的堿基編輯器

正序生物科學創始人團隊至今已開發出5大系列的堿基編輯系統，其中增強型堿基編輯器eBE（enhanced Base Editor）于2020年12月獲得中國專利授權，變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）于2022年7月獲得美國專利授權，其他多項堿基編輯技術也提交了PCT國際專利申請，覆蓋全球15個國家和地區。

新型高精準變形式堿基編輯系統

其中，由正序生物科學創始人團隊開發的新型高精準堿基編輯器tBE（transformer Base Editor），將普通堿基編輯器存在的全基因組以及全轉錄組的脫靶突變完全消除，同時還保持了在靶向位點處的高編輯效率(tBE, Nature Cell Biology, 2021)，成為目前已開發的胞嘧啶堿基編輯器中消除脫靶突變和實現靶向編輯綜合能力最好的堿基編輯器。通過巧妙的“鎖”的設計，tBE只在靶向位點時編輯功能才能“解鎖”，而在非靶向位點時編輯功能失效，從而實現了高效無脫靶的精準編輯效果。同時，tBE靈活的“變形金剛式”多元件組合方法更完美地契合包括AAV、mRNA/LNP等多種體內遞送方式的需求，大大提高了其體內堿基編輯的效率。此外，tBE在可成藥靶點處還可以同時實現多個靶點的精準高效編輯。相對于現有的堿基編輯系統，這些優勢都極大地擴展了tBE在臨床治療的應用范圍。

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▲ 正序生物新型高精準變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）

（Han et al., Nature Protocols, 2023）

研究成果

研究論文

綜述、評論、訪談

1. Li X#*, Zhou L#, Gao BQ#, Li G, Wang X, Wang Y, Wei J, Han W, Wang Z, Li J, Gao R, Zhu J, Xu W, Wu J, Yang B, Sun X*, Yang L*, Chen J*. 2022. Highly efficient prime editing by introducing same-sense mutations in pegRNA or stabilizing its structure. Nat Commun, 13(1):1669.

2. Gao R#, Fu ZC#, Li X#, Wang Y#, Wei J, Li G, Wang L, Wu J, Huang X*, Yang L*, Chen J*. 2022. Genomic and Transcriptomic Analyses of Prime Editing Guide RNA-Independent Off-Target Effects by Prime Editors. CRISPR J, 5(2):276-293.

3. Wang J#, He Z#, Wang G#, Zhang R#, Duan J, Gao P, Lei X, Qiu H, Zhang C, Zhang Y, Yin H*. 2022. Efficient targeted insertion of large DNA fragments without DNA donors. Nat Methods, 19(3): 331-340.

4. Gao X#, Ma XK#, Li X, Li GW, Liu CX, Zhang J, Wang Y, Wei J, Chen J, Chen LL and Yang L*. 2022. Knockout of circRNAs by base editing back-splice sites of circularized exons. Genome Biol, 23: 16.

5. Wang L#, Xue W#, Zhang H#, Gao R#, Qiu H#, Wei J, Zhou L, Lei YN, Wu X, Li X, Liu C, Wu J, Chen Q, Ma H, Huang X, Cai C, Zhang Y, Yang B*, Yin H*, Yang L* and Chen J*. 2021. Eliminating base-editor-induced genome-wide and transcriptome-wide off-target mutations. Nat Cell Biol, 23(5): 552-563.

6. Wang X#, Ding C#, Yu W#, Wang Y#, He S#, Yang B#, Xiong YC, Wei J, Li J, Liang J, Lu Z, Zhu W, Wu J, Zhou Z, Huang X, Liu Z*, Yang L* and Chen J*. 2020. Cas12a Base Editors Induce Efficient and Specific Editing with Low DNA Damage Response. Cell Rep, 31(9): 107723.

7. Song CQ#, Jiang T#, Richter M, Rhym LH, Koblan LW, Zafra MP, Schatoff EM, Doman JL, Cao Y, Dow LE, Zhu LJ, Anderson DG, Liu DR*, Yin H*, and Xue W*. 2020. Adenine base editing in an adult mouse model of tyrosinaemia. Nat Biomed Eng, 4: 125-130.

8. Wang Y#, Gao R#, Wu J#, Xiong YC, Wei J, Zhang S, Yang B, Chen J* and Yang Y*. 2019. Comparison of cytosine base editors and development of the BEable-GPS database for targeting pathogenic SNVs. Genome Biol, 20(1): 218.

9. Wang X#, Li J#, Wang Y#, Yang B#, Wei J#, Wu J, Wang R, Huang X*, Chen J* and Yang L*. 2018. Efficient base editing in methylated regions with a human APOBEC3A-Cas9 fusion. Nat Biotechnol, 36(10): 946-949.

10. Li X#, Wang Y#, Liu Y#, Yang B#, Wang X, Wei J, Lu Z, Zhang Y, Wu J, Huang X*, Yang L* and Chen J*. 2018. Base editing with a Cpf1-cytidine deaminase fusion. Nat Biotechnol, 36(4): 324-327.

11. Xiang JF#, Yang Q#, Liu CX#, Wu M, Chen LL* and Yang L*. 2018. N(6)-Methyladenosines Modulate A-to-I RNA Editing. Mol Cell, 69(1): 126-135 e126.

12. Lei L#, Chen H#, Xue W#, Yang B#, Hu B#, Wei J, Wang L, Cui Y, Li W, Wang J, Yan L, Shang W, Gao J, Sha J, Zhuang M, Huang X, Shen B*, Yang L* and Chen J*. 2018. APOBEC3 induces mutations during repair of CRISPR-Cas9-generated DNA breaks. Nat Struct Mol Biol, 25(1): 45-52.

13. Yin H#, Song CQ#, Suresh S, Kwan SY, Wu Q, Walsh S, Ding J, Bogorad RL, Zhu LJ, Wolfe SA, Koteliansky V, Xue W*, Langer R* and Anderson DG*. 2018. Partial DNA-guided Cas9 enables genome editing with reduced off-target activity. Nat Chem Biol, 14(3):311-316.

14. Wang L#, Xue W#, Yan L#, Li X, Wei J, Chen M, Wu J, Yang B*, Yang L* and Chen J*. 2017. Enhanced base editing by co-expression of free uracil DNA glycosylase inhibitor. Cell Res, 27(10): 1289-1292.

15. Yin H, Song CQ, Suresh S, Wu Q, Walsh S, Rhym LH, Mintzer E, Bolukbasi MF, Zhu LJ, Kauffman K, Mou H, Oberholzer A, Ding J, Kwan SY, Bogorad RL, Zatsepin T, Koteliansky V, Wolfe SA, Xue W, Langer R and Anderson DG*. 2017. Structure-guided chemical modification of guide RNA enables potent non-viral in vivo genome editing. Nat Biotechnol, 35(12):1179-1187.

16. Yin H, Song CQ, Dorkin JR, Zhu L, Li Y, Wu Q, Park A, Yang J, Suresh S, Bizhanova A, Gupta A, Bolukbasi M, Walsh S, Bogorad R, Gao G, Weng Z, Dong Y, Koteliansky V, Wolfe S, Langer R, Xue W* and Anderson DG*. 2016. Therapeutic genome editing by combined viral and non-viral delivery of CRISPR system components in vivo. Nat Biotechnol, 34(3):328-33.

17. Zhang XO#, Wang HB#, Zhang Y, Lu X, Chen LL* and Yang L*. 2014. Complementary sequence-mediated exon circularization. Cell, 159(1): 134-147.

18. Yin H#, Xue W#, Chen S, Bogorad RL, Benedetti E, Grompe M, Koteliansky V, Sharp PA, Jacks T and Anderson DG*. 2014. Genome editing with Cas9 in adult mice corrects a disease mutation and phenotype. Nat Biotechnol, 32(6): 551-553.

19. Xue W#, Chen S#, Yin H#, Tammela T, Papagiannakopoulos T, Joshi NS, Cai W, Yang G, Bronson R, Crowley DG, Zhang F, Anderson DG, Sharp PA and Jacks T*. 2014. CRISPR-mediated direct mutation of cancer genes in the mouse liver. Nature, 514(7522): 380-384.

20. Chen J, Miller BF and Furano AV*. 2014. Repair of naturally occurring mismatches can induce mutations in flanking DNA. Elife, 3: e02001.

1. Gao C* and Chen J*. 2021. CRISPR Adventures in China. CRISPR J, 4(3): 304-306.

2. Chen Q, Zhang Y* and Yin H*. 2021. Recent advances in chemical modifications of guide RNA, mRNA and donor template for CRISPR-mediated genome editing. Adv Drug Deliv Rev, 168: 246–258.

3. Yang L* and Chen J*. 2020. A Tale of Two Moieties: Rapidly Evolving CRISPR/Cas-Based Genome Editing. Trends Biochem Sci, 45(10): 874-888.

4. Yang L*, Yang B* and Chen J*. 2019. One Prime for All Editing. Cell, 179(7): 1448-1450.

5. Chen J*, Yang B* and Yang L*. 2019. To BE or not to BE, that is the question. Nature Biotechnology, 37(5): 520-522.

6. Yang B*, Yang L* and Chen J*. 2019. Development and Application of Base Editors. CRISPR J, 2(2): 91-104.

7. Zhang HX, Zhang Y* and Yin H*. 2019. Genome Editing with mRNA Encoding ZFN, TALEN, and Cas9. Mol Ther, 27(4): 735–746.

8. Yin H*, Xue W* and Anderson DG*. 2019. CRISPR-Cas: a tool for cancer research and therapeutics. Nat Rev Clin Oncol, 16(5): 281-295.

9. Pawluk A*, Chen J, Ji W and Mali P. 2018. The Future of Genome Editing. Cell, 173(6): 1311-1313.

10. Yang B*, Li X, Lei L and Chen J*. 2017. APOBEC: From mutator to editor. J Genet Genomics, 44(9): 423-437.

11. Yin H, Kauffman KJ and Anderson DG*. 2017. Delivery technologies for genome editing. Nat Rev Drug Discov, 16(6): 387-399.

12. Yin H, Kanasty RL, Eltoukhy AA, Vegas AJ, Dorkin JR and Anderson DG*. 2014. Non-viral vectors for gene-based therapy. Nat Rev Genet, 15(8): 541-555.

(#: co-first author, *: corresponding author)

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