4月2日，專注于新型基因編輯技術的創新生物醫藥科技企業正序（上海）生物科技有限公司（以下簡稱“正序生物”）自主研發的針對β-地中海貧血癥的堿基編輯藥物“CS-101注射液”成功獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可（受理號：CXSL2400021）。
這是中國首個針對β-地中海貧血癥的堿基編輯創新療法，也是正序生物里程碑的一刻。對于正序生物來說，回想起第一次看到首例患者的試驗數據，同樣是激動人心的時刻。
Yes！我們做到了！
2024年的1月剛過去一周，正在開會的正序生物首席執行官牟曉盾收到了同事傳來的數據，她看了一眼，忍不住拍案而起：“Yes！我們做到了！”
那是全球第一位通過堿基編輯療法治療重型β-地中海貧血癥的患者數據。在收到數據的八周之前，廣西醫科大學第一附屬醫院，在一項由研究者發起的臨床試驗中，一名患者接受了堿基編輯療法正序生物CS-101的治療。截至報道日期，該患者總血紅蛋白濃度已升高并且保持在140g/L以上，且未發現產品相關的不良事件；而在接受堿基編輯療法之前，這位患者每兩周就不得不輸注4單位紅細胞。
“這也就意味著，這位患者可以回歸正常生活了！”牟曉盾激動不已。這是正序生物CS-101首次在人體試驗中被證明可以治愈重型β-地中海貧血癥。
通過對患者自體造血干細胞中的HBG1/2啟動子區域進行精準堿基編輯，模擬健康人群中天然存在的有益堿基突變，重新激活γ-珠蛋白的表達，重建血紅蛋白的攜氧功能，使患者自身血紅蛋白濃度達到健康人水平，實現單次給藥即可徹底治愈β-地中海貧血癥的目的。
由于tBE技術編輯靶點的高效性和安全性，相較于其他基于CRISPR技術的β-地貧基因編輯療法，正序生物CS-101注射液可以使患者迅速地完成造血重建，更快地達到健康人血紅蛋白水平，更早擺脫輸血依賴；同時不會引發患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風險，顯示出了更好的有效性和安全性。
安全性對我來說是底線
在牟曉盾的身后，正序（上海）生物科技有限公司幾個大字熠熠生輝——一家以基因編輯技術為突破口，爭做世界一流的創新藥公司已經悄悄嶄露自己的鋒芒。而擦亮它的人之一就是牟曉盾。
作為美國“第一款”PD-1的開發者之一，牟曉盾也乘著這股風，在生物制藥的藍海一路前行。從輝瑞到默沙東，再到藥明生物，牟曉盾的職級越來越高，她的視野也越發開闊。
她具備豐富的生物制藥產業經驗，曾經負責全球供應鏈和多個研發生產一體化新基地的建設和投產；熟悉美國、歐洲、澳洲、新加坡、韓國和中國的新藥臨床和商業化報批程序；更從零開始搭建基地，最終帶領近1000人的團隊，建立了微生物發酵和病毒產品研發生產的全球一體化平臺。更重要的是，她具備了戰略選擇的眼光。
長年從事研發工作的質疑本能始終伴隨著她的思考，她更清楚什么才是自己想要的。隨著對于基因編輯的深入研究，牟曉盾感覺到，這個賽道似乎并非像外界所普遍認為的那樣成熟：包括CRISPR等基因編輯有一個共同特點，即完全切斷DNA雙鏈、重新整合修復基因，這可能會帶來大片段染色體缺失、染色體易位等安全問題。
“我認為，現有的大多數基因編輯療法并未能達到可靠的安全性，也就談不上產業化?！蹦矔远芘袛喾Q，“我是做藥出身，安全性對我來說是底線。而且以我在制藥工業界的經驗來看，如果底層技術在源頭上就存在安全性問題，那么，在整個藥物開發的流程中，無論進行多么豐富、創新的工藝開發，或是臨床治療方案的優化，都無法糾正由底層技術所帶來的安全性問題?！?/p>
帶著一種特有的審慎，牟曉盾開始等一個機會。
補足安全性“致命短板”
生命科學的海浪滾滾向前。幸運的是，與過去每一次技術革新都有所不同，這一次，中國本土的科學家們已得到了極大的成長。
早在牟曉盾之前，學界翹楚，與牟曉盾同為“80后”的上?？萍即髮W生命科學與技術學院教授陳佳更早一步看到了CRISPR基因編輯技術的安全性“致命短板”。
到2020年時，陳佳發明了至少可補足這一“短板”的五大新系統：具有更高精度和更高編輯效率的增強型堿基編輯器（eBE）、能在基因組A/T富集區域內開展有效編輯的Cpf1（一種與Cas9互補的新型蛋白）堿基編輯器、能在G/C富集區域和高甲基化DNA區域內實現高效編輯的hA3A堿基編輯器、能避免激活DNA損傷相應通路的dCas12a堿基編輯器（BEACON），以及可同時消除gRNA依賴性和gRNA非依賴性脫靶突變的具有超高編輯精準度的變形式堿基編輯器（tBE）。
2020年，陳佳聯合復旦大學生物信息學專家楊力教授、武漢大學細胞和基因治療以及藥物遞送專家殷昊教授、上海科技大學蛋白質工程專家楊貝教授三位好友一起創業，正序生物自此誕生。而且，與早一輩科學家不同的是，這一批科學家們在海外求學時，就已接觸到了各類創業的可能，深知資本以及專業的管理者能為創業企業帶來的賦能。
“現在，他們急需一位舵手，來幫助他們把已完成的技術積累推向產業化，實現真正的治病救人?！?021年，投資人把正序生物的企業介紹放到了牟曉盾桌上。已深入了解過基因編輯技術的牟曉盾仔細研究了一番，感到眼前一亮。
“如果說CRISPR基因編輯技術對于基因的編輯如同一場傷筋動骨的開胸手術，那么，堿基編輯則是‘化筆為刀’——不再用‘手術刀’剪斷DNA雙鏈，而是直接用‘筆’改寫錯誤的字母，即突變的堿基?！蹦矔远芤詷O快的語速分析著：由于遺傳性疾病中約一半是由單堿基突變導致，因此，堿基編輯技術不僅能夠在龐大的基因組中精準、永久地改變單個堿基對，還可以根據不同疾病的突變位點對其進行自由組合，這就解決了CRISPR最大的安全性風險！
這個等待已久的機會，來了。
馳騁全球市場的起點
此時，距離正序生物的成立也不過三年。
過去，人們很難相信，這樣的速度、這樣的質量、這樣的領先性會發生在中國，但是，在肉眼可見的未來，人們將會逐漸習慣，這一切會持續在中國發生。
“在化學藥領域，中國在起步階段就比國外晚了近百年；到了生物藥階段，中外技術代差已極大縮小，大約是三十至四十年的時間；而到了細胞和基因治療的時代，這個技術的代差就更短了。從全球來看，現在只有中國和美國掌握了基因編輯治療最原創的核心技術?！蹦矔远芎V定地告訴記者。
正序生物CS-101注射液在IIT臨床研究中取得了顯著成效，目前已有多位接受治療的患者成功擺脫輸血依賴，均回歸到正常生活中。首例患者總血紅蛋白濃度已經持續穩定至130g/L以上，擺脫輸血依賴近5個月，這是全球首次通過堿基編輯療法治愈血紅蛋白病的成功案例。同時，未報告與CS-101注射液相關的嚴重不良事件。這表明CS-101注射液具有良好的安全性和療效，為患者提供了“一次治療，終身治愈”的希望。而此次CS-101注射液獲批IND，將推動中國原創的堿基編輯技術向臨床藥物的快速轉化，以造福更多的地貧病患。
“CS-101的‘全球第一’將會是正序生物馳騁全球市場的一個起點，接下來，正序生物還會做出許多個具有全球引領性的、完全屬于中國自己的創新產品?！蹦矔远苷f道，臉上洋溢著自信的光彩。
文字丨科Way
美編丨小H
（感謝浦東科委對正序生物的關注和支持）
