| 這是全球首次通過堿基編輯療法治愈血紅蛋白病的成功案例。

今年1月，由上?？萍即髮W孵化的創新生物醫藥科技企業——正序生物自主研發的堿基編輯藥物“CS-101”注射液治愈了多名β-地中海貧血癥患者，他們成功擺脫輸血依賴，回歸到正常生活中。目前，首例患者總血紅蛋白濃度已經持續穩定至130克/升以上，擺脫輸血依賴近5個月，這是全球首次通過堿基編輯療法治愈血紅蛋白病的成功案例。

而就在4月2日，“CS-101注射液”成功獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的新藥臨床試驗（IND）默示許可。這是中國首個針對β-地中海貧血癥的堿基編輯創新療法。

高校前沿的科研成果，結合市場需求，從實驗室研發轉化為產品，在生物技術的未來賽道上，以“新”促“質”，造?；颊?。

變“開胸”為“微創”手術

地中海貧血癥是全世界最常見的一種遺傳病。在中國，中型/重型地中海貧血癥患者大約有30萬人，攜帶地中海貧血癥突變的人群接近3000萬。在患者體內，由于基因缺陷導致血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈不能合成，從而血紅蛋白失去攜氧功能，導致患者面黃肌瘦、營養不良。

如何進行治療？“遺傳病或罕見病很多都是由DNA突變導致的?！鄙虾？萍即髮W生命科學與技術學院教授、基因編輯中心主任、正序生物創始人陳佳告訴記者，這一類疾病用傳統藥物很難達到治愈的效果，而且傳統藥物可能會帶來副作用?！斑@時，我們就需要利用基因編輯技術對突變的基因進行校正?！标惣呀忉?，也就是一種被稱為“分子魔剪”的基因編輯技術。

陳佳教授

但是，“分子魔剪”在基因編輯時會產生DNA的雙鏈斷裂，這有點像對基因進行“開胸手術”，對細胞的毒性比較大。而正序生物自主研發的堿基編輯技術，相當于“化刀為筆”，就像利用一支能改寫基因的“有魔力的筆”，把錯誤的堿基進行校正?！斑@就好比對基因做‘微創手術’，不需要產生DNA的雙鏈斷裂，對細胞、基因組的損傷都非常小，很適合在臨床上對遺傳性疾病進行治療?！?/p>

CS-101注射液是正序生物利用自主研發的變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）開發的創新型精準基因編輯療法。通過對患者自體造血干細胞進行精準堿基編輯，重新激活γ-珠蛋白的表達，重建血紅蛋白的攜氧功能，使患者自身血紅蛋白濃度達到健康人水平，更早擺脫輸血依賴。同時，因為不會引發患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風險，顯示出了更好的有效性和安全性，從而實現“一次治療，終生治愈”。

正序生物研發中心——細胞房

基礎研究是土壤

十年前，在美國開展博士后研究的陳佳毅然決定回國，在上科大擔任教職，同時也開始了從基礎科研到技術創新的歷程。

回國時，在生命科學領域，大家都在研究“分子魔剪”。但是，在基因編輯過程中，編輯酶也有副作用，容易造成脫靶和非目的性突變。比如說，基因編輯在剪斷、拼接DNA鏈條時，原本想編輯A基因，結果卻編輯了B基因，有可能產生新的疾病。那么，是否有一種巧妙的設計，能將基因編輯中的“脫靶突變”降低為零？

陳佳教授和學生在做實驗

陳佳在開展博士后研究期間所研究的DNA損傷修復，和基因編輯的關聯性很大?！坝谑?，我和團隊便嘗試把DNA損傷修復的機理、機制拓展到基因編輯，把基礎研究轉化應用到生物技術?！倍@一轉化過程，陳佳帶領著團隊做了上萬次的實驗。

在此期間，上科大對研發、科創都給予了很大的支持。在硬件方面，當時使用的基本是國內最領先的設備；如果沒有所需要的儀器，可以向校內其他實驗室借用；如果需要高精尖儀器，還可以向學校提出申請，進行采購。而在陳佳眼中，更重要的是，在上科大，能有很多機會和志同道合的教授在一起交流，碰撞出“火花”。

護士正在為β-地中海貧血癥患者進行造血干細胞回輸后沖袋

      而在陳佳心中，“基礎研究是創新技術的土壤”。事實上，突破“CS-101”研發困境的靈感，正是來源于一次課堂講學。2019年，當時研發團隊在研究“降低脫靶突變”時遇到了“瓶頸”，一直無法解決，巧的是，在一次課堂講授經典基礎知識時，陳佳突然“靈光一現”，想到可以利用這種經典方法解決問題，課后他和實驗室同學進行交流，攻克了當時最大的難關。

如今，雖然成立了初創企業，但是陳佳依然是一名教授?！盎蚓庉嬍菄H上非常重要、有廣泛應用潛力的技術。但是基因編輯技術更新換代很快，為了不被淘汰，需要持續的研發引擎?！标惣颜f，在實驗室可以天馬行空般地做科研，開展失敗率很高但很有挑戰性的實驗。比如把“變形式基因編輯器”轉化成產品時，當時研發了7-8種編輯器，最后挑了一種最適合臨床應用的轉化成產品。 

“從某種角度說，在實驗室持續研發是一種創新的原動力。”陳佳告訴記者，術業有專攻，企業負責把科研成果變成產品，而學校則專注于科研創新，兩者的很多思路、理念是完全不同的。如今，教授依然是教授，在實驗室的廣闊天地里做研究，保證旺盛的研發能力。作為教師、科學家、企業創始人，科研創新工作在陳佳的不同角色中相互支撐、良性循環。

正序生物研發中心實驗室

全球獨立專利許可

如何不讓科研成果“躺”在實驗室里？

2017年，陳佳團隊申請了全中國第一個堿基編輯的技術專利，目前已經獲得了授權；之后，又挑戰申請更高難度的國際專利并獲得成功。目前，變形式堿基編輯器已經獲得了中國、美國、澳大利亞等多個國家的授權，是目前中國唯一獲得海外專利授權的堿基編輯體系的底層專利，也是國際上綜合靶向編輯能力和防止脫靶保證最好的專利技術。

正序生物取得的各項專利

在學校支持下，2019年，陳佳團隊的“新型堿基編輯工具治療遺傳性疾病”項目參加了上科大創新創業大會并獲獎，受到投資人青睞，獲得了4000萬元的A輪融資。在上科大技術轉移辦公室幫助下，2020年，正序生物創立，正式把科研項目推向了轉化應用。

其實，陳佳也曾猶豫是否“創業”。“因為既是教授，又是企業創始人，可能會很累?！标惣烟寡?，當時學校技術轉移辦公室的負責人找他談心，鼓勵他應該試試。思考了很久之后，陳佳決定和另外三位科研合作者一起創業，每個人負責一個方向。

如今，正序生物與上科大簽署專利組合全球獨占許可協議，并與醫院順利開展臨床試驗。對于專利，為何采取“許可”而非“買斷”？陳佳坦言，如果是買斷，費用會比較高；而采取“許可協議”的方式，則是國際上比較通行的方式，并且和上科大的紐帶關系依然存在。

正序生物的專利墻